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    位燈國教授團隊在長波長反常散射解析豬偽狂犬病毒G-四鏈體結構方面取得新進展
    發布時間:2020-06-04

    近日,國際學術期刊Nucleic Acids Research 在線發表了位燈國教授團隊和英國倫敦大學學院(UCL)Gary N Parkinson、英國Diamond 光源合作研究成果,題為“Native de novo structural determinations of non-canonical nucleic acid motifs by X-ray crystallography at long wavelengths”。研究采用長波長反常散射解析了豬偽狂犬病毒IE180 3' UTR RNA G-四鏈體結構,為靶向RNA G-四連體的藥物設計奠定了結構基礎。

    除作為遺傳信息的載體外,核酸可折疊成不同的三維結構,與生物分子互作,調控生命過程。揭示核酸三維結構,有利于理解核酸與生物分子互作機制,設計分子調控核酸功能。然而,核酸結構的解析方法遠沒有蛋白結構解析方法成熟。分子置換是確定晶體結構中生物大分子相位的常用技術,但目前PDB數據庫中的核酸結構不多,且缺乏多樣性,嚴重限制了分子置換方法在核酸晶體結構解析中的使用。通過浸泡等方法往晶體中引入重金屬離子,在不改變晶體結構的前提下,采用同晶置換法可用于確定晶體相位,但在大多數情況下,我們無法確定離子能否與核酸特異性結合。利用晶體結構中內在元素(如氨基酸中的硫、核酸中的磷)的反常散射來解決相位問題,不需要引入外源原子,不改變晶體結構,可極大地方便核酸晶體結構的解析。

    圖片1

    前期,位燈國教授團隊在豬偽狂犬病毒(PRV)IE180 3' UTR 鑒定出調節基因表達和病毒復制的G-四鏈體可形成序列(RNA Biol. 2020;17(6):816-827)。在本研究中,該團隊借用英國Diamond光源長波長X射線衍射線站I23(衍射波長:2.7 ? – 4.96 ?),解析了3個非經典的核酸新結構:(i)以G-四鏈體結構中鉀離子作為散射體,采用鉀離子單波長反常散射方法(K-SAD),解析了PRV IE180 3' UTR RNA G-四鏈體與小分子TMPyP4的復合物結構;(ii)組合K-SAD和晶體含有的鈷離子的單波長反常散射(Co-SAD),解析了PRV DNA G-四鏈體晶體結構;(iii)組合P-SAD和Br-SAD(傳統溴代衍生物),解析了人端粒序列的i-motif結構。這個研究充分展示了長波長反常散射在晶體結構解析中的優勢。卟啉TMPyP4穩定核酸G-四鏈體,具有很強的生物活性。該工作首次揭示出TMPyP4與RNA G-四鏈體的互作的晶體結構,為靶向RNA G-四連體的藥物設計奠定了結構基礎。

    植物科學技術學院博士研究生張雅姝和英國Diamond光源Kamel El?Omari為論文的第一作者,理學院位燈國教授和倫敦大學學院藥學院Gary N Parkinson為通訊作者。

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